Saskaņā ar Amerikas Vēža pētniecības asociācijas ziņojumu, sasniegumi inovatīvās terapijas, medicīniskās izpētes, profilaktiskās aprūpes un vēža agrīnas atklāšanas jomā ir samazinājuši vēža izraisīto nāves gadījumu skaitu par 33% un izglābuši vairāk nekā 3,8 miljonus dzīvību pēdējo trīs gadu desmitu laikā. Nesen BioSpace ziņoja par “10 populārākajām zālēm ugunsizturīgu audzēju ārstēšanai”, koncentrējoties uz jaunām tehnoloģijām, piemēram, monoklonālām antivielām, ADC un audzēju vakcīnām utt. Šajā rakstā ir apkopoti un analizēti šo 10 populārāko zāļu pašreizējie panākumi, lai sniegtu informāciju nozarei.
Plaušu vēzis
1. Tagrisso vispārīgais nosaukums: osimertinibs
Tagrisso ir perorāls, mazmolekulārs, trešās paaudzes epidermas augšanas faktora receptoru tirozīna kināzes inhibitors (EGFR-TKI), ko ASV, Japāna, Ķīna un Eiropas Savienība ir apstiprinājušas pirmās rindas pacientu ar lokāli progresējošu slimību ārstēšanai. vai metastātiska EGFRm NSCLC; un otrās līnijas ārstēšana pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV, kuriem ir pozitīva EGFR T790M mutācija.
III fāzes ADAURA pētījuma dati parādīja, ka Tagrisso ievērojami pagarināja dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS) un samazināja slimības atkārtošanās vai nāves risku par 80%, salīdzinot ar placebo, kā pēcoperācijas adjuvantu terapiju pacientiem ar agrīnu stadiju (Stage IB/II/). IIIA) EGFRm NSCLC, kuriem bija veikta pilnīga audzēja rezekcija.
2. Tecentriq vispārīgais nosaukums: atezolizumabs, atelizumabs
2. attēls. Tecentriq darbības mehānisma shematisks attēlojums.
Tessage ir inovatīva monoklonāla antiviela audzēju imūnterapijai. Atšķirībā no audzēja imūnterapijām, kas īpaši vērstas pret PD1, saistoties ar PD-L1 proteīnu uz audzēja šūnu virsmas un audzēju infiltrējošo imūnšūnu virsmas, Tysage ne tikai kavē PD-L1 saistīšanos ar PD-1 receptoru, bet arī novērš PD-L1 saistīšanos ar B7.1 receptoru, kas ne tikai palīdz cilvēka imūnsistēmai atpazīt audzēja šūnas, bet arī vēl vairāk aktivizē cilvēka imūnsistēmas T-šūnas, lai uzbruktu audzēja šūnām. .2020. gada 13. februārī NMPA oficiāli apstiprināja Tysanchi kombinācijā ar ķīmijterapiju plašas stadijas sīkšūnu plaušu vēža pirmās izvēles ārstēšanai.
IMpower133 III fāzes klīniskā pētījuma rezultāti parādīja, ka pēc vidējā novērošanas 13,9 mēnešiem vidējā OS (kopējā dzīvildze) bija attiecīgi 12,3 mēneši un 10,3 atilizumaba un placebo grupā, bet vidējā PFS bija 5,2 mēneši un attiecīgi 4,3 mēneši. IMpower133 pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts ļoti labās efektivitātes dēļ, un starpposma analīzē OS un PFS bija sasnieguši pozitīvus rezultātus.
Kolorektālais vēzis
Jemperli vispārējais nosaukums: Dostarlimab-gxly, Dostarlimab
3. attēls. Dobtalizumaba darbības mehānisma shematiskā diagramma
Dostarlimab-gxly ir humanizēta monoklonāla antiviela, kas ar augstu afinitāti saistās ar T šūnu PD-1 receptoriem un novērš to mijiedarbību ar PD-L1 un PD-L2 ligandiem, tādējādi bloķējot PD-1 aktivitāti un samazinot. audzēja augšana.
Vienas grupas, viena centra II fāzes klīniskais pētījums, kurā tika novērtēta Dostarlimab efektivitāte un drošība pacientiem ar II vai III stadijas taisnās zarnas vēzi ar dMMR (defektīvas neatbilstības labošana), tika veikts ar vienu līdzekli Dostarlimab, kas tika ievadīts ik pēc 3 nedēļām 6 mēnešus. Primārie mērķa kritēriji bija ilgstoša klīniska pilnīga remisija 12 mēnešus pēc Dostarlimab terapijas pabeigšanas vai patoloģiska pilnīga remisija pēc Dostarlimab terapijas pabeigšanas ar staru terapiju vai bez tās, un vispārēja remisija pēc neoadjuvanta Dostarlimab terapijas ar vai bez staru terapijas. Kopumā 12 pacienti pabeidza ārstēšanu ar Dostarlimab un tika novēroti vismaz 6 mēnešus. Pētījuma rezultāti parādīja, ka 12 pacientiem bija pilnīga klīniska remisija, magnētiskās rezonanses attēlveidošanā, 18F-deoksiglikozes pozitronu emisijas tomogrāfijā, endoskopijā, taisnās zarnas biopsijā vai biopsijā audzēji netika atklāti. Un netika novēroti 3-4. pakāpes nevēlami notikumi.
2. BOLD-100
4. attēls: BOLD-100 ķīmiskā struktūra
BOLD-100 ir uz rutēnija bāzes ražots potenciāls "pirmās klases" mazmolekulārs medikaments, kas izraisa G2/M šūnu cikla apstāšanos, DNS sintēzes blokādi un apoptozi caur mitohondriju ceļu.BOLD-100 ir augsta audzēja mērķa potenciāls, spēcīgi saistās ar seruma proteīniem, piemēram, albumīnu un transferīnu, un tiek aktivizēts reduktīvā audzēja vidē. seruma proteīni, piemēram, albumīns un transferīns, kas stipri saistās un tiek aktivizēti reduktīvā audzēja vidē.
1.b/2. fāzes klīniskajos pētījumos, kas veikti vairākās valstīs un reģionos, tika novērtēts BOLD-100 kombinācijā ar FOLFOX ķīmijterapijas shēmām pacientiem ar progresējošu kuņģa-zarnu trakta vēzi. Klīnikā 13 pacientiem ar progresējošu kuņģa-zarnu trakta vēzi (kuri bija saņēmuši vidēji 4 terapijas līnijas).
Krūts vēzis
1. Dato-DXd vispārīgais nosaukums: datopotabab derukstekāns, datobotumabs
Izstrādāts, izmantojot Daiichi Sankyo patentēto DXd ADC tehnoloģiju, Dato-DXd ir viens no trim galvenajiem ADC Daiichi Sankyo onkoloģijas lauka cauruļvadā un vismodernākā programma AstraZeneca ADC zinātnes platformā. Dato-DXd ir ar antivielām saistītas zāles, kuru mērķauditorija ir TROP2 un sastāv. humanizētas anti-TROP2 IgG1 monoklonālās antivielas, kas caur šķeļamu tetrapeptīda saiti ir saistītas ar topoizomerāzes I inhibitoru (kamptotecīna atvasinājumu).
Trīskārši negatīvs krūts vēzis (TNBC) veido aptuveni 15% no krūts vēža gadījumiem, un tas ir saistīts ar lielāku slimības atkārtošanās biežumu un sliktāku prognozi nekā citiem krūts vēža apakštipiem. I fāzes klīniskā pētījuma TROPION-PanTumor01 rezultāti parādīja. 32% objektīvs remisijas līmenis Dato-DXd ar pārvaldāmu drošības profilu. Ib/II fāzes klīniskā pētījuma rezultāti parādīja, ka Dato-DXd kombinācijā ar duvarizumabu metastātiska trīskārši negatīva krūts vēža pirmās izvēles ārstēšanā uzrādīja augstu objektīvu remisijas līmeni – 73,6%.
Nesen Daiichi Sankyo un AstraZeneca ziņoja par pozitīviem Dato-DXd III fāzes izmēģinājuma rezultātiem. Statistiski nozīmīgi un klīniski nozīmīgi uzlabojumi tika parādīti 733 iepriekš ārstētām pacientēm ar neoperējamu vai metastātisku hr-pozitīvu, viņas 2-negatīvu krūts vēzi. Detalizēti rezultāti tiks prezentēti gaidāmajā medicīnas konferencē.
2. DB-1303
DB-1303 galvenokārt sastāv no bioloģiski līdzīga trastuzumaba, stabilizēta fermentatīvi šķeļama peptīdu savienojuma un patentēta topoizomerāzes I inhibitora P1003. Preklīniskie rezultāti liecina, ka DB-1303 piemīt spēcīga inhibējoša iedarbība un pretvēža aktivitāte gan HER2-pozitīvās, gan HER2-zemas ekspresijas šūnās un audzēju modeļos, un tam ir no devas atkarīga audzēja augšanas inhibīcija un regresija ar plašu terapeitisko logu audzēju modeļos. Pašlaik ASV FDA ir piešķīrusi DB-1303 paātrinātas darbības statusu.
Šī gada ASCO ikgadējā sanāksmē jaunākie 1./2.a fāzes klīniskie dati par HER2 ADC (DB1303) parādīja, ka 85 pacienti tika ārstēti ar sešiem DB-1303 devu līmeņiem, un starp visiem pacientiem tika ārstēti DCR slimības kontroles ātrumam. bija 88,5%; pacientiem ar HER2+ BC un HER2 zemu ekspresiju BC DCR bija attiecīgi 96,2% un 84,6%. Gaidāmajā III fāzes pētījumā tiks novērtēta DB-1303 kā ķīmijterapijas efektivitāte un drošība aptuveni 466 pacientiem.
Kuņģa vēzis
Zolbetuksimabs
Zolbetuksimabs ir pirmā klases monoklonālā antiviela pret Claudin 18.2 (CLDN18.2), kas paredzēta pirmās līnijas CLDN18.{8}}pozitīvas, HER2-negatīvas, lokāli progresējošas nerezecējamas vai metastātiskas adenokarcinomas ārstēšanai. kuņģa vai gastroezofageālā savienojuma (GEJ). 2023. gada 6. jūlijā FDA ir akceptējusi Zolbetuksimaba (BLA) bioloģiskās licences pieteikumu, un tai ir piešķirts prioritātes pārskatīšanas statuss. Ja šī BLA tiks apstiprināta, zolbetuksimabs būs pirmais CLDN18.{14}}mērķtiecīgais medikaments, kas apstiprināts tirdzniecībai Amerikas Savienotajās Valstīs.
2023. gada 23. martā Astellas paziņoja par pozitīviem datiem no 3. fāzes klīniskā pētījuma par zolbetuksimabu kombinācijā ar ķīmijterapiju lokāli progresējoša nerezecējama vai metastātiska kuņģa vēža vai gastroezofageālā savienojuma adenokarcinomas pirmās izvēles ārstēšanai pacientiem ar Klaudīnu18.{{ 5}}pozitīvs un VIŅAS2-negatīvs. Kombinētā terapija ar zolbetuksimabu un CAPOX, divu zāļu kombinācijas shēma, kas ietver kapecitabīnu un oksaliplatīnu, samazināja slimības progresēšanas vai nāves risku pacientiem līdz pat 31,3 procentiem, salīdzinot ar placebo grupu. zolbetuksimaba kombinētās terapijas pacientiem dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) bija 8,21 mēnesis, salīdzinot ar placebo grupas PFS 6,80 mēnešiem. Turklāt zolbetuksimaba kombinētā terapija arī ievērojami pagarināja kopējo dzīvildzi (OS) ar vidējo dzīvildzi zolbetuksimaba grupā 14,39 mēneši, salīdzinot ar 12,16 mēnešiem placebo grupā.
2. DKN-01
DKN-01 ir humanizēts monoklonālās antivielas analogs, kas specifiski saistās ar DKK1 signālu un inhibē signālu pārraidi, kas ir skeleta osteohormons, kas iesaistīts imūnās izvairīšanās no audzējiem un metastāzēm kaulos, kā arī imūnsupresīvs faktors kuņģa vēža gadījumā. FDA ir piešķīris DKN-01, antagonistu, kura mērķis ir jaunais mērķa DKK1 Fast Track statuss, lai ārstētu pacientus ar kuņģa vēzi un gastroezofageālā savienojuma (GEJ) adenokarcinomu ar augstu DKK1 ekspresiju.
Dickkopf-1 (DKK1) antiviela DKN-01 tika lietota kombinācijā ar tirilizumabu un ķīmijterapiju pirmās izvēles ārstēšanai pacientiem ar kuņģa un gastroezofageālā savienojuma vēzi, ar objektīvu remisijas līmeni pacientiem 68%. kuri saņēma pilnu ārstēšanas ciklu. Jo īpaši pacientiem ar augstu DKK1 ekspresiju objektīvais remisijas līmenis bija 90%.
Lai gan HER2-mērķtiecīgiem medikamentiem ir laba ietekme uz kuņģa vēzi, HER2-pozitīvi kuņģa vēža pacienti Ķīnā veido tikai aptuveni 10%, tāpēc pielietojuma joma ir šaura. PD-1 imūnterapijas veiktspēja kuņģa vēža gadījumā ir arī vispārīgāka. Pēdējo trīs gadu desmitu laikā kuņģa vēža ārstēšanā nav panākts liels progress, un DKN-01 var kļūt par lielāko progresu kuņģa vēža ārstēšanā pēdējo trīs gadu desmitu laikā.
Audzēju vakcīna
1. Tedopi
Tedopi ir neoepitopa vakcīna, kas izmanto mērķtiecīgu pieeju, lai apkarotu audzēja neviendabīgumu, atlasot labi izteiktus antigēnus noteicošos faktorus, kas atrodami vairākos audzēju veidos. No pieciem ar audzēju saistītajiem antigēniem CEA, p53, HER-2, MAGE-A2 un MAGE-A, kuri, kā zināms, bieži tiek ekspresēti plaušu vēža šūnās, zinātnieki ir atlasījuši un optimizējuši deviņus jaunus epitopus (CTL epitopus) plus viens Pan-DR epitops, lai izveidotu patentētu kombināciju, ti, Tedopi vakcīnu, kas inducē un stimulē citotoksiskās T-šūnas atpazīt vēža šūnas un uzbrukt tām, kā arī uzlabo to reakcijas intensitāti un ilgumu.
Plaušu vēzis pašlaik ir pasaulē pirmais vēzis saslimstības un mirstības ziņā, un, neskatoties uz dažādu jaunu mērķtiecīgu zāļu un imūnterapijas līdzekļu ienākšanu, plaušu vēža ārstēšana pēc zāļu rezistences ir vēl sarežģītāka un izmisīgāka faktiskajā klīniskajā pielietojumā. Tedopi ir sasniedzis pozitīvus pozitīvus rezultātus III fāzes klīniskajā pētījumā (Atlante 1) nesīkšūnu plaušu vēža (NSCLC) ārstēšanā. Visi pacienti, kas tika uzņemti ar Tedopi vakcīnu otrajā vai trešajā rindā pēc imūnās kontrolpunkta inhibitoru rezistences vai neveiksmes, sasniedza viena gada kopējo dzīvildzi 46% apmērā, kas ievērojami pārsniedz iepriekš noteikto 25% līmeni un par desmit procentpunktiem augstāku nekā. pacientiem, kuri saņēma standarta ķīmijterapijas shēmas.
2. mRNS-4157
mRNS-4157 (personalizēta melanomas vakcīna) ir personalizēta de novo antigēna vēža vakcīna, kas iekapsulēta lipīdu nanodaļiņās un kodē līdz pat 34 de novo antigēniem. mRNS-4157 vakcīna ir izstrādāta ar mērķi stimulēt imūnreakciju, ģenerējot T-šūnu reakciju, pamatojoties uz pacienta audzēja mutācijas īpašībām. 2023. gada marta mēnesī mRNS vakcīna saņēma FDA revolucionāru terapijas apstiprinājumu.
IIb fāzes klīniskā pētījuma rezultāti parādīja, ka pacientiem ar III/IV stadijas melanomu ar augstu recidīva risku pēc pilnīgas rezekcijas, kombinētā terapija spēja samazināt recidīva vai nāves risku par 44%, salīdzinot ar PD-1 monoklonālo antivielu (Keytruda). 12-Dzīvildze bez slimības progresēšanas mēneša (PFS) Keytruda kombinācijā ar mRNS-4157 terapijas grupā bija 83,4%, salīdzinot ar 77,1% tikai Keytruda terapijas grupā. 18 mēnešos šie rādītāji bija attiecīgi 78,6% un 62,2%. Šis rezultāts liecina, ka mRNS vakcīnas + imūnās kontrolpunkta inhibitora kombinācija var būt jauna pieeja, lai pagarinātu pacientu ar augsta riska melanomu dzīvi.
Atsauces:
1. 10 daudzsološas terapijas grūti ārstējamiem vēža veidiem, https://www.biospace.com.
2. FDA apstiprina pirmo adjuvantu terapiju visizplatītākā plaušu vēža veida ārstēšanai, ASV Pārtikas un zāļu pārvalde, 2020. gada 18. decembris.
3. tecentriq — vēža imūnterapijas ārstēšana NSCLC, https://www.tecentriq.com.
4. Jemperli (dostarlimab) RUBY III fāzes pētījums sasniedza primāro mērķa kritēriju plānotajā starpposma analīzē pacientiem ar primāru progresējošu vai recidivējošu endometrija vēzi. https://www.gsk.com.
5. Bold Therapeutics sniedz pozitīvus 2023. gada ASCO izstādē BOLD-100 progresējoša kuņģa un žults ceļu vēža 2. starpposma fāzes rezultātus. https://www.biospace.com.
6. Dent RA, Cescon DW, Bachelot T. TROPION-Breast02: Datopotaba derukstekāns lokāli recidivējoša neoperējama vai metastātiska trīskārši negatīva krūts vēža ārstēšanai. Nākotnes Oncol. 2023. gada 1. augusts.
7. Kathleen N. Moore, Dhanusha Sabanathan, Yiqun Du, DB-1303 drošība un efektivitāte pacientiem ar progresējošiem/metastātiskiem cietiem audzējiem: daudzcentru, atklāts, pirmais cilvēks, 1./2.a fāzes pētījums. .Journal of Clinical Oncology 2023 41:16 3023.
8. Jauna mērķtiecīga ārstēšana liecina par solījumu atsevišķiem pacientiem ar kuņģa vēzi. https://news.weill.cornell.edu.
9. https://zhuanlan.zhihu.com.
10. OSE Immunotherapeutics nodrošina regulējuma atjauninājumus par Tedopi®, vēža vakcīnu plaušu vēža klīniskās attīstības vēlīnā stadijā pēc imūnterapijas neveiksmes. https://www.biospace.com.