Šajā rakstā mēs piedāvājam septiņus potenciālos jaunus mērķus pretaudzēju zālēm, kas publicētas Nature, Nature un Science apakšsērijās 2023. gada pirmajā ceturksnī, lai uzzinātu jaunākās nozares ziņas.
Mērķis: TRABID
Slimība: Prostatas vēzis
Divkāršās ķēdes pārtraukumi (DSB) rada lielus draudus genoma stabilitātei, un tie ir saistīti ar hromosomu translokācijām un vēzi. Divvirzienu pārrāvumi galvenokārt tiek laboti ar homologu rekombināciju un nehomologu galu savienošanu. p53-saistošais proteīns 1 (53BP1), DNS bojājumu reakcijas (DDR) proteīns, spēlē svarīgu lomu līdzsvara saglabāšanā starp homologu rekombināciju un nehomologu gala savienošanu. Un ubikvitinācijai ir svarīga loma, regulējot 53BP{11}}mediētu DNS dubulto virkņu pārtraukumu disociāciju. Tomēr mēs joprojām ļoti maz zinām, kā šis process tiek regulēts.
Rakstā, kas publicēts Nature Communications, pētnieki pierāda, ka TRABID deubikvitinējošie enzīmi saistās ar 53BP1 endogēnā līmenī un regulē 53BP1 aizturi dubultās virknes pārtraukuma vietā. TRABID deubikvitinē ar K29- saistītu 53BP1 poliubikvitināciju, ko mediē Ebikvitīns3. ligāzē SPOP un novērš 53BP1 disociāciju no dubultās virknes pārtraukumiem, tādējādi izraisot homologus rekombinācijas defektus un hromosomu nestabilitāti. Prostatas vēža šūnām ar TRABID pārmērīgu ekspresiju bija augsta jutība pret PARP inhibitoriem. Rakstā atzīmēts, ka šis darbs parāda, ka TRABID veicina nehomologu gala savienojuma labošanu DNS remonta laikā, nevis homologu rekombināciju, izraisot pagarinātu 53BP1 aizturi dubultās virknes pārtraukuma vietā, kas liecina, ka TRABID pārmērīga ekspresija varētu paredzēt homologus rekombinācijas defektus un iespējamo terapeitisko lietošanu. PARP inhibitori prostatas vēža gadījumā.
Mērķis: RBFOX2
Slimība: aizkuņģa dziedzera vēzis
Aizkuņģa dziedzera kanāla adenokarcinoma (PDAC) ir ārkārtīgi agresīva un metastātiska, un draivera gēnu mutācijas, kas izraisa PDAC metastāzes, joprojām nav zināmas. Rakstā, kas šogad publicēts žurnālā Nature, pētnieki analizēja RNS splicēšanas datus no liela skaita primāro un metastātisku PDAC audzēju, lai identificētu atšķirīgus splicēšanas notikumus, kas saistīti ar PDAC progresēšanu.
Dati liecina, ka pārmērīga RBFOX2 ekspresija no pacienta iegūtās ksenotransplantāta (PDX) metastātiskās PDAC šūnu līnijās ievērojami samazina šo šūnu metastātiskās spējas in vitro un in vivo, savukārt RBFOX2 izsīkšana primārajās aizkuņģa dziedzera audzēja šūnu līnijās palielina šo šūnu metastātisku potenciālu. . Turpmāka RNS sekvencēšanas un splicēšanas analīze atklāja, ka RBFOX2 splicēšanas aktivitātei ir nozīme citoskeleta organizācijā un šķiedru savienojumu veidošanā. Cita starpā tika pierādīts, ka RBFOX2-regulētā miozīnfosfatāzes RHO mijiedarbības proteīna (MPRIP) savienošana ir saistīta ar PDAC metastāzēm, izmainītu citoskeleta organizāciju un fibrilu savienojumu indukciju. Rakstā norādīts, ka precīza selektīvās splicēšanas notikumu regulēšana ar RBFOX2 var kalpot kā potenciāls PDAC terapeitiskais veids.
Mērķis: PRRS35
Slimība: aknu vēzis
Hepatocīti galvenokārt darbojas, izdalot olbaltumvielas, kas regulē šūnu proliferāciju, vielmaiņu un starpšūnu komunikāciju. Hepatocelulārās karcinomas (HCC) progresēšanas laikā hepatocītu sekrēcijas proteoms dinamiski mainās gan audzēja ģenēzes rezultātā, gan kā audzēja ģenēzes cēlonis. Kā lielākā daļa no audzēja mikrovides (TME) ne-šūnu komponentiem, sekrēcijas proteīni kalpo kā starpšūnu komunikācijas līdzeklis starp saimnieka leikocītiem un audzēja šūnām, no kurām dažas var regulēt neitrofilu uzvedību TME.
Rakstā, kas publicēts Nature Communications, pētnieki atklāja, ka proteāze PRSS35 darbojas kā audzēja nomācējs HCC, izmantojot hepatocītu un hepatocelulāro karcinomas šūnu līniju izdalīto proteomisko analīzi. Tika parādīts, ka aktīvs PRSS35 tiek apstrādāts, šķeļot preproteīna konvertāzi, un ka pēcaktīvā PRSS35 inhibē CXCL2 proteīna līmeni, mērķējot uz specifiskiem šķeltā tandēma lizīna (KK) reģioniem. CXCL2 degradācija mazina neitrofilu piesaisti audzējam un neitrofilo ekstracelulāro slazdu veidošanos, galu galā kavējot HCC progresēšanu. Rakstā atzīmēts, ka šie atklājumi paplašina mūsu izpratni par hepatocītu sekrēcijas proteoma lomu vēža progresēšanā, vienlaikus nodrošinot pamatu PRRS35 kā terapeitiskā mērķa vai diagnostikas biomarķiera klīniskai tulkošanai.
Mērķis: SULT1A1
Slimība: aknu vēzis
Pieaugušo aknu ļaundabīgi audzēji, tostarp intrahepatiskā holangiokarcinoma (ICC) un hepatocelulārā karcinoma (HCC), ir otrs galvenais ar vēzi saistīto nāves gadījumu cēlonis visā pasaulē. Pacientiem ar progresējošu ICC aprūpes standarts ir kombinēta ķīmijterapija. Pacientiem ar progresējošu HCC aprūpes standarts ir kombinēta imūnterapija/multikināzes inhibitori. Lai gan šīs ārstēšanas metodes ir uzlabojušas pacientu atbildes reakcijas rādītājus un kopējo dzīvildzi, tās joprojām ir neefektīvas.
Rakstā, kas publicēts žurnālā Nature Cancer, izmantojot augstas caurlaidības skrīningu, proteomiku un in vitro zāļu rezistences modeļus, pētnieki konstatēja, ka mazajai molekulai YC-1 ir selektīva aktivitāte pret divu aknu vēža veidu šūnu līniju apakšpopulāciju. Dati parāda, ka šo selektivitāti nosaka aknu iekšējās citoplazmas sulfotransferāzes SULT1A1 ekspresija, kas sulfonē YC-1, un sulfonēšana stimulē YC-1 kovalenti saistīties ar mērķa proteīna lizīna atlikumiem, bagātinot RNS saistošie faktori. Izmantojot skaitļošanas analīzi, pētnieki identificēja plašāku SULT1A1-atkarīgo pretvēža savienojumu klasi. Šie pētījumi liecina, ka SULT1A1 var būt jauns mērķis zāļu izstrādei aknu vēža gadījumā, raksta atzīmē.
Mērķis: FGL2
Slimība: glioblastoma
Kā fibrinogēnam līdzīgu olbaltumvielu saimes loceklim fibrinogēnam līdzīgajam 2 (FGL2) ir trombospondīna aktivitāte un imūnmodulējošas funkcijas vīrusu infekciju un vēža attīstībā. Arvien vairāk pierādījumu liecina, ka FGL2 darbojas kā B šūnu, T šūnu un dendritisko šūnu (DC) funkcijas imūnsupresīvs regulators, saistoties ar Fc RIIB un regulējot adaptīvo imunitāti, izmantojot Th1 un Th2 tipa citokīnus. Vēža genoma profilēšanas datu analīze atklāja, ka FGL2 ekspresija bija negatīvi saistīta ar izdzīvošanu GBM pacientiem. Tādējādi FGL2 ir pievilcīgs mērķis smadzeņu audzēju imūnterapijai.
Rakstā, kas publicēts žurnālā Nature Communications, pētnieki atklāja, ka T šūnas, kas ekspresē FGL{0}}specifisku vienpavedienu mainīgo fragmentu (T-FGL2), inducē audzējam specifiskas CD8 un audu rezidentu atmiņas T (TRM) šūnas, tādējādi novēršot glioblastomas recidīvs. Šajās CD8 plus TRM šūnās ir ļoti paplašināts T šūnu receptoru kopums, kas atšķiras no perifērajos audos atrodamā. Šīs CD8 plus TRM šūnas noraida gliomas šūnas, ja tās tiek pārraidītas uz imūnreaktīvu vai T šūnu deficītu naivu peļu smadzenēm. Mehāniski T-FGL2 šūnu apstrāde palielināja CD69 plus CD8 plus smadzeņu rezidentu atmiņas T šūnu skaitu pelēm, kurām bija audzējs, izmantojot CXCL9/10 un CXCR3 ķīmokīnu signālus. Šie atklājumi liecina, ka audzēja specifiskās smadzeņu rezidentu CD8 plus TRM šūnas var būt svarīgas smadzeņu audzēja atkārtošanās novēršanā, norāda rakstā.
Mērķis: PODXL
Slimība: Prostatas vēzis
Paaugstināta glikokaliksa komponentu un siekalu mucīna pedokaliksīna (PODXL), transmembrānas proteīna, ekspresija korelē ar sliktiem audzēju klīniskajiem rezultātiem, liekot zinātniekiem domāt par to, iespējams, izmantot to kā mērķa biomarķieri vēža metastāzēm. Ņemot vērā, ka PODXL ir nepieciešams arī tā darbībai normālos audos, ir svarīgi identificēt audzējam raksturīgo vidi, kas regulē PODXL funkciju.
Rakstā, kas publicēts žurnālā Science Advances, pētnieki atklāja negaidītu PODXL funkciju kā galaktozes lektīna -3 (GAL3) mānekļu receptoru, ko atbrīvo PODXL-GAL3 mijiedarbība. Pētnieki identificēja molekulāro mehānismu, kas kontrolē PODXL pāreju uz pro-metastātisko glikokaliksa komponentu, un atklāja, ka PODXL kā mānekļu receptors mazina GAL3 invazīvo inhibējošo iedarbību, un pierādīja, ka šīs līmeņa izmaiņas var izmantot, lai identificētu prostatas vēža pacientus ar. augsta metastāzes un slikta prognoze.
Mērķis: PI5P4K
Slimība: Prostatas vēzis
Fosfatidilinozīta (PI) regulējošie enzīmi vēža gadījumā bieži tiek mainīti, un tie ir kļuvuši par zāļu izstrādes pētījumu centru. Rakstā, kas publicēts žurnālā Science Advances, pētnieki pētīja fosfatidilinozitol{0}}fosfāta-4-kināzes (PI5P4K) funkciju un pierādīja, ka PI5P4K izoformas ietekmē androgēnu receptoru (AR) signālu pārraidi, kas atbalsta prostatas vēža šūnu izdzīvošanu. Tika pierādīts, ka androgēnu atņemšana ietekmē fosfatidilinozīta pārpilnību un palielina fosfatidilinozīta (4, 5) bifosfāta intracelulāro līmeni, kas nozīmē, ka fosfatidilinozīta regulēšana kļūst arvien svarīgāka prostatas vēža metaboliskā stresa adaptācijā androgēnu atņemšanas laikā.
Tiek ierosināts, ka PI5P4K -AR attiecības mazina mTORC1 disregulācija, un liecina, ka PI5P4K lokalizējas ar lizosomām, kas ir mTORC1 kompleksa aktivācijas intracelulāras vietas. Proti, šīs PI5P4K-AR attiecības kļuva pamanāmas peļu prostatas audos pēc ķirurģiskas noņemšanas. Vairākiem prostatas vēža šūnu modeļiem pēc stabilas PI5P4K inhibīcijas bija ievērojama izdzīvošanas neaizsargātība. Rakstā atzīmēts, ka šie rezultāti atbalsta PI5P4K izmantošanu kā potenciālu mērķi, lai risinātu pieaugošo prostatas vēža ārstēšanas rezistences mīklu.
Atsauces
[1] RBFOX2 modulē alternatīvas splicēšanas metastātisku parakstu aizkuņģa dziedzera vēža gadījumā. Iegūts 2023. gada 22. martā vietnē https://www.nature.com/articles/s41586-023-05820-3
[2] SULT1A1-atkarīgā alkilatoru sulfonēšana ir no ciltsraksta atkarīga aknu vēža ievainojamība. Iegūts 2023. gada 13. martā vietnē https://www.nature.com/articles/s43018-023-00523-0
[3]Izdalītā proteāze PRSS35 nomāc hepatocelulāro karcinomu, atspējojot CXCL2-mediētos neitrofilu ekstracelulāros slazdus. Iegūts 2023. gada 18. martā vietnē https://www.nature.com/articles/s41467-023-37227-z
[4]Glikokaliksa komponenta podokaliksīna telpiskā regulēšana ir prometastātiskās funkcijas slēdzis. Iegūts 2023. gada 3. februārī no https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq1858
[5] PI5P4K atbalsta prostatas vēža metabolismu un atklāj izdzīvošanas neaizsargātību androgēnu receptoru inhibīcijas laikā. Iegūts 2023. gada 1. februārī no https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade8641
[6] TRABID pārmērīga ekspresija nodrošina sintētisku parp inhibitora letalitāti, paildzinot 53BP1 aizturi divvirzienu pārtraukumos. Iegūts 2023. gada 31. martā vietnē https://www.nature.com/articles/s41467-023-37499-5
[7]FGL2-mērķa T šūnām ir pretvēža iedarbība uz glioblastomu un tās piesaista audzējam specifiskas smadzeņu rezidentu T šūnas. Iegūts 2023. gada 10. februārī no https://www.nature.com/articles/s41467-023-36430-2
Pašlaik uzņēmumam ir plašs pretaudzēju produktu klāsts un tas piedāvā CDMO pakalpojumus. Sadarbības vajadzībām, lūdzu, sazinieties ar sales2@guodingpharma.com.