Katru gadu aptuveni 10 miljoniem cilvēku visā pasaulē no jauna tiek diagnosticēta Alcheimera slimība. Izņemot dažus pacientus, kuri ir iedzimti, lielākajai daļai – aptuveni 95% pacientu – ir sporādiska Alcheimera slimība. Tas arī nozīmē, ka var būt daudz vairāk ģenētisko variantu, kas ietekmē Alcheimera slimības risku, nekā tika uzskatīts iepriekš.
Nesen jauns pētījums, kas publicēts Cell apakšžurnālā Immunity, atklāja jaunu gēna variantu, kas ietekmē smadzeņu imūnsistēmas darbību, regulējot mikrogliju, un ir paredzēts, ka tas kļūs par Alcheimera slimības ārstēšanu. jauns mērķis.
Mikroglijas ir imūnās šūnas, kas atrodas smadzenēs. Pēdējos gados genoma mēroga asociācijas pētījumi ir atklājuši, ka šādām šūnām ir galvenā loma imūnreakcijā Alcheimera slimības gaitā. Šajā pētījumā zinātnieki detalizēti analizēja, kā PLCG2, fosfolipāzes gēns, ko ļoti ekspresē mikroglija, precīzi ietekmē Alcheimera slimības attīstību.
Iepriekšējos pētījumos tika atklāts, ka mutācijām tikai vienā šī gēna vietā (piemēram, P522R) var būt aizsargājoša loma pret Alcheimera slimību. Jaunajā pētījumā arī konstatēts, ka gēns var būt arī Alcheimera slimības "virzisējs", palielinot slimības risku, jo ir mutācija tikai vienā bāzē (piemēram, M28L).
Eksperimentos pētnieki izveidoja divas transgēnas peles, no kurām viena ekspresēja aizsargājošo PLCG2-P522R variantu, bet otra - PLCG2-M28L variantu, kas palielina slimības risku. Šīs peles pašas izteica ar Alcheimera slimību saistītos amiloīdu proteīnus, uz kuru pamata PLCG2-M28L transgēno peļu smadzenēs tika ražots vairāk amiloīda plankumu un PLCG{{6} smadzenēs tika ražots mazāk aplikumu. }P522R transgēnās peles, salīdzinot ar savvaļas tipu (WT).
Tikmēr dažādu peļu mikrogliju analīze atklāja, ka aizsargājošo PLCG2 transgēno peļu smadzenēs mikroglijas lielā skaitā agregējās ap amiloidālām plāksnēm un vēl vairāk veicināja ar mikrogliju saistīto imūnreakciju. Tomēr riskantu PLCG2 transgēnu peļu smadzenēs bija mazāka iespēja, ka mikroglijas agregējas ap plāksnēm, un šo normālo funkciju zaudējušo mikrogliju imūnreakcija un funkcija bija vājāka.
Interesanti, ka, lai gan PLCG{0}}P522R transgēnām pelēm smadzenēs bija amiloīda plankumi, pelēm ar šo mutāciju, salīdzinot ar parastajām pelēm, kognitīvā funkcija vēl vairāk nepasliktinājās, kā arī ilgstoša neironu potenciācija, kas ir cieši saistīta ar mācīšanos. atmiņas funkcija (LTP), netika būtiski ietekmēta.
Visbeidzot, izmantojot vienas šūnas RNS sekvencēšanas tehnoloģiju, komanda identificēja dažādas mikrogliju kopas, tostarp homeostatiskus, pārejas, IFN reaģējošus un aktivizētus stāvokļus. Rezultāti parādīja, ka riskantu PLCG2 transgēno peļu smadzenēs mikroglijas bija vairāk pārejas stāvoklī; savukārt transgēnu peļu ar aizsargājošu PLCG2 smadzenēs mikroglijas galvenokārt bija aktivizētā stāvoklī, un līdzsvara stāvokļa mikrogliju skaits bija ievērojami samazināts.
Kopumā šis pētījums sniedz ieskatu par dažādu PLCG2 ģenētisko variantu ietekmi uz mazo glia šūnu funkciju un amiloidālās plāksnes patoloģijas attīstību, sniedzot svarīgu ieskatu turpmākai Alcheimera slimības ārstēšanai. Pētījuma autori atzīmē, ka turpmākie pētījumu virzieni, iespējams, koncentrēsies uz turpmāku izpratni par mehānismiem, kas regulē PLCG2 funkciju, lai varētu palēnināt vai pat apturēt kognitīvo samazināšanos AD pacientiem.
Pētījuma atbilstošais autors ir profesors Gerijs Lendrets no Indiānas Universitātes Medicīnas skolas, un pirmais raksta autors ir doktors Endijs Tsai, kurš šobrīd veic pētījumus Stenfordas Universitātes Medicīnas skolā.
Atsauce:
[1] Endijs Tsai et al., Fosfolipāzes C- 2 ģenētiskie varianti maina mikrogliju fenotipu un funkcijas un rada atšķirīgu Alcheimera slimības risku: imunitāte. Imunitāte (2023) Doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.08.008